多肽，探索治療阿爾茨海默癥的可能

阿爾茨海默癥（Alzheimer's Disease, AD），是發生在老年期及老年前期，以進行性認知功能障礙、精神行為異常和社會生活功能減退為特征的中樞神經系統退行性病變。1906年德國神經病理學家阿爾茨海默首次報告了一例具有進行性癡呆表現的51歲女性患者的病例，此后在1910年這種病便命名為阿爾茨海默癥。

AD是最常見的老年性癡呆癥，其認知功能障礙由輕度的情緒不穩、對周圍的人冷淡，逐漸發展到重度的健忘、失語、失用乃至失認，最終完全失去肌肉的控制，這對患有AD的老年人及家庭來說，不僅僅在經濟方面有著巨大的負擔，而且在生活方面也造成了沉重的影響。隨著目前社會人口預期壽命的增長，在老年人群范圍內AD的發病率呈現大幅上升的趨勢。

AD是引起癡呆的最主要原因，據世界衛生組織統計，全球已有超過5500萬人患有癡呆癥，預計到2050年，這一數字將上升到1.39億。2019年，全球癡呆癥估算相關的公共衛生成本為1.3萬億美元^[1]。而我國目前約有1000萬AD患者，預計到2050年將增加到3000萬^[2]。因此，深入研究AD病因和病理機制，加速開發有效的AD預防和診療方案，已成為我國乃至全世界神經科醫生和生物醫藥企業的一項重要任務。

根據新思界產業研究中心發布的《2021-2026年中國阿爾茲海默癥診斷行業應用市場需求及開拓機會研究報告》顯示，受醫療水平提升，人均收入增長等因素的帶動，我國AD診斷市場規模不斷的擴大，在2020年達到220億元，近四年年復合增長率為3.5%，未來在居民自身健康意識不斷提升的大背景下，預計到2025年我國AD診斷市場規模將達到265億元。若未來我國醫療水平不斷提升，AD診斷價格不斷降低，且能夠健康體檢，實現大范圍定期篩查，則我國AD診斷市場規將破千億元左右。就市場方面來看，目前在AD診斷領域布局的企業較少，市場商業化程度較低，未來發展潛力巨大。

阿爾茨海默癥患者大腦的病理改變呈彌漫性腦萎縮，鏡下病理改變以老年斑、神經原纖維纏結（NFTs）和神經元減少為主要特征。老年斑中心是β淀粉樣蛋白( B-amyloid, Aβ)，神經原纖維纏結的主要組分是高度磷酸化的微管相關蛋白，即tau蛋白。

目前比較公認的阿爾茨海默癥發病機制是β-淀粉樣蛋白瀑布假說(the amyloid cascade hypothesis)，認為β淀粉樣蛋白的生成和清除失衡是神經元變性和癡呆發生的始動因素，其可誘導tau蛋白過度磷酸化、炎癥反應、神經元死亡等一系列病理過程。同時，阿爾茨海默癥患者大腦中存在廣泛的神經遞質異常，包括乙酰膽堿系統、單胺系統、氨基酸類及神經肽等。

然而從發現阿爾茨海默癥到現在100多年，盡管科學家們投入了大量的時間和精力，其發病機制仍不完全清楚，治療該疾病的藥物副作用大且治療效果有限，因此探索AD發病機制及尋找新的藥物靶點仍然是科學界研究的重點。

生物活性肽在自然界中廣泛存在，在生命活動中起著非常重要的調節作用?；钚远嚯淖鳛樗幬镏С趾椭委熤械囊环N特殊功能性物質，極具發展潛力和臨床應用價值。大量研究表明，多肽在防治腦退行性疾病和認知功能障礙方面有積極的作用。

近日，中國科學院昆明動物研究所賴仞研究員團隊牽頭發現抗菌肽LL-37的表達在AD病人中大腦顯著增加，進一步研究發現LL-37可以誘導氯離子通道CLIC1上調和膜轉移、并激活CLIC1從而誘導氧化自由基產生、神經膠質細胞過度興奮、神經性發炎等。

小鼠和獼猴動物實驗顯示，LL-37可以導致Aβ表達量升高、神經原纖維纏結、神經元死亡，尤其可以導致腦萎縮和側腦室腦腔體積擴大、神經突觸可塑性和認知記憶能力損傷等AD相關病理癥狀。CLIC1基因敲除小鼠或者干預CLIC1-LL-37互作顯著抑制了這些病理癥狀的發生。有趣的是，他們還比較了不同動物物種來源的LL-37類似物對CLIC1的激活能力，結果發現只有人類和白頰長臂猿來源的LL-37才能激活CLIC1，而小鼠和其他靈長類動物來源的LL-37沒有能力激活CLIC1。

基于該結果和以前其他的一些研究及假設，他們謹慎地推論AD也許只在人類和極少數靈長類動物種類上發生?？紤]到AD發生與感染的關聯性及LL-37作為一種抗菌肽在感染情況下高表達，LL-37可能是AD發生的一種重要驅動因子。此外，該研究也第一次發現了CLIC1的內源性激動劑LL-37。干預LL-37、CLIC1或者CLIC1-LL-37互作提供了可能的AD治療或者藥物研發策略。 

美國阿拉巴馬大學的研究人員開發了一種有潛力治療阿爾茨海默癥的肽，主要是針對阿爾茨海默癥中的癲癇發作，研究結果以A peptide blocking thethe ADORA1-neurabin interaction is anticonvulsant and inhibits  epilepsy in an Alzheimer’s model ^[5]為題發表在JCI insight 上。

內源性腺苷激活a1受體(A1R)是一種自我終止癲癇發作和保護神經元免受興奮性毒性的內在機制。然而，靶向A1R治療神經系統疾病的藥物已被其在神經系統外廣泛表達相關的副作用所阻礙。在這里，研究人員的目標是靶向神經特異性的A1R/神經abin/調節蛋白4(A1R/神經abin/RGS4)復合物，該復合物決定大腦中A1R信號強度和反應結果。他們開發了一種肽，可以阻斷A1R-神經蛋白相互作用以增強A1R活性。

在側腦室內或靜脈注射這種肽，對紅藻酸鹽引起的癲癇發作和神經元死亡有明顯的保護作用。此外，在自發性癲癇發作的AD小鼠模型中，鼻腔傳遞這種阻斷肽降低了癲癇發作頻率。值得注意的是，該肽的抗驚厥和神經保護作用通過增強大腦內源性腺苷的A1R功能來實現，從而避免了與外周組織和器官中A1R激活相關的副作用。他們的研究揭示了潛在的新的抗癲癇療法，適用于癲癇和其他神經系統疾病與癲癇的并發發作。

2020年6月23日，美國南加州大學的Pinchas Cohen等人在 Aging 雜志上發表題為：The mitochondrial derived peptide humanin is a regulator of lifespan and healthspan^[6]的研究論文。

該研究首次證明了來自線粒體的多肽——Humanin，能夠延長壽命，降低阿爾茨海默氏癥等年齡相關疾病的患病風險，對調節動物和人類的身體健康和壽命至關重要。

長期的研究表明，線粒體不僅僅細胞的能量工廠，還與細胞的許多生命活動息息相關，譬如細胞凋亡等。humanin是線粒體內新發現的一種多肽，在所有動物中都能找到它的存在。這意味著humanin是一種在進化過程中高度保守的蛋白，并可能發揮著重要作用。

研究人員分析了一小部分阿爾茨海默癥患者和對照組的腦脊液樣本，發現阿爾茨海默癥患者的humanin水平要低得多。此外，在新生兒臍帶血樣本中，高水平的humanin與高水平的線粒體DNA (mtDNA)拷貝數相關。

線粒體DNA拷貝數的減少本身與許多不同的疾病有關，如癌癥、腎臟疾病病和心血管疾病等，而humanin水平會隨線粒體DNA (mtDNA)拷貝數的減少而降低，這意味著humanin能降低阿爾茨海默氏癥等年齡相關疾病的患病風險。

關于阿爾茨海默癥的研究，研究者們從未停止探索的腳步，小編相信，總有一天，守得云開見月明。未來，隨著對生物活性肽的深入研究，將會有更多的對阿爾茨海默癥有重大意義的生物活性肽會被發現，為阿爾茨海默癥的防治提供新的策略。

浙江湃肽生物股份有限公司成立于2015年，是一家具有央企背景，以“醫藥多肽”產品研發及生產為主的國家級高新技術企業，也是唯一一家國家級“專精特新”小巨人多肽生產企業，設有浙江省博士后工作站和院士專家工作站，擁有全球領先的全固相合成多肽開發與生產工藝，多肽相關發明授權專利38項，是目前國內專業提供多肽產品生產規模較大，品種較全，科技含量較高的企業。

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