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禮來雙重激動劑Tirzepatide國內將開啟新臨床，針對肥胖人群^[1]

9月15日，CDE官網最新公示顯示，禮來（Eli Lilly and Company）的Tirzepatide（替爾泊肽）注射液獲得臨床試驗默示許可，用于成人超重和肥胖者的藥物干預治療，降低其主要心血管事件的風險，減少2型糖尿病發生風險和改善腎臟結局。

替爾泊肽（Tirzepatide）是禮來最新的王牌產品，在今年5月，Tirzepatide作為“first-in-class”藥物獲得美國FDA批準上市，是近十年來推出的首個新一代糖尿病藥物。9月7日，替爾泊肽注射液上市申請獲得CDE承辦受理，適應癥為2型糖尿病。自臨床以來， Tirzepatide就被稱史上最強減肥/降糖藥物。

替爾泊肽（Tirzepatide）是一款葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體雙重激動劑，曾在三期臨床頭對頭試驗中擊敗司美格魯肽，降糖效果不必多說。而它下一個最讓人期待獲批的適應癥就是減重。

今年4月，禮來曾公布Tirzepatide治療肥胖癥或超重群體的全球III期臨床試驗SURMOUNT-1積極結果。

結果顯示，Tirzepatide（5mg、10mg、15mg）治療組患者第72周時減重效果均顯著優于安慰劑對照組，同時接受最高劑量（15mg）Tirzepatide治療的亞組平均體重降低22.5%（約24公斤），其中63%的受試者體重降低至少20%。Tirzepatide是在3期臨床試驗中首個將體重平均降低超過20%的在研藥物。

此前替爾泊肽在國內共開展了7項臨床試驗，適應癥涉及2型糖尿病、超重/肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停和肥胖和合并肥胖的射血分數保留性心力衰竭等，此次針對肥胖人群繼續開展新臨床，看得出禮來十分重視中國市場，替爾泊肽上市之后勢必會成為降糖減重領域的明星藥。另外，利拉魯肽、司美格魯肽等減肥新藥也在獲批路上了，可以預見國內減肥藥物市場未來將會迎來一波爆發。

FDA批準首個肝腎綜合征療法——特利加壓素^[2]

9月14日，Mallinckrodt宣布FDA批準Terlivaz（terlipressin，特利加壓素）注射液用于治療成人肝腎綜合征（HRS）。這是全球首個獲FDA批準用于改善成人肝腎綜合征 (HRS) 患者腎功能的療法。

HRS是一種急性且危及生命的疾病，常見于晚期肝病患者。HRS可分為快速進展型和慢性進展型，前者會導致急性腎功能衰竭，患者通常需要住院治療，而后者會在數周至數月內進展。據估計，美國每年有3萬-4萬例成人HRS患者。如果不治療，HRS會導致患者的腎功能迅速下降，中位生存時間約為2周，3個月內死亡率超過80%。肝移植是目前HRS患者的唯一治愈辦法，然而肝移植可遇不可求且患者往往來不及進行肝移植。

內源性加壓素由人垂體后葉分泌，特利加壓素為其合成類似物，具有收縮血管和抗出血的藥理作用，可降低肝臟血流量和門靜脈壓（與晚期肝硬化相關的血流動力學異常的主要原因）。1980年12月，特利加壓素首次獲批，用于治療出血性食管靜脈曲張，至今已有30多年歷史。特利加壓素被美國肝病學會（AASLD）指南和美國胃腸病學會（ACG）指南推薦為一線用藥。

FDA此次批準是基于注冊性III期CONFIRM研究的積極結果。該研究是有史以來規模最大的前瞻性研究（n=300），旨在評估特利加壓素治療1型HRS（HRS-1）患者的安全性和有效性。主要終點為①實現HRS逆轉的患者比例，逆轉判斷標準為患者必須在第14天或出院前連續2次（至少相隔2h）血清肌酐 (SCr) 值≤1.5 mg/dL；②能夠被納入主要療效終點分析的患者比例，納入標準為患者必須在實現HRS逆轉后至少10天存活且未進行腎臟替代治療（例如透析）。結果已于2021年3月發表在新英格蘭醫學雜志上。

結果顯示，Terlivaz組實現HRS逆轉的比例顯著高于安慰劑組（32% vs 17%, p=0.006）。此外，研究中最常報告（發生率>3%）的嚴重不良事件（SAE）是腹痛（15%）、惡心（14%）、腹瀉（11%）、肝性腦?。?1%）和呼吸困難（10%），且Terlivaz組SAE發生率顯著高于安慰劑組。

Terlivaz給美國醫生帶來了FDA批準的第一個治療腎功能迅速下降的HRS患者的選擇，這可能有助于患者改善腎功能并減少對腎臟替代治療（如透析）的相關需求。

歐盟批準活動性狼瘡腎炎新藥LUPKYNIS （voclosporin，伏環孢素）[3]

Aurinia Pharmaceuticals公司于2022年9月19日宣布其環肽藥物LUPKYNIS （voclosporin，伏環孢素)獲歐盟委員會（EC）批準上市，用于治療患有活動性狼瘡腎炎 (LN) 的成人患者。

LUPKYNIS是一種新型結構修飾的鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNI），具有雙重作用機制，通過抑制T細胞活化和細胞因子產生并促進腎臟中足細胞的穩定性作為免疫抑制劑。

批準是基于關鍵的3期AURORA 1研究和最近的AURORA 2延續研究的結果，該研究表明voclosporin與嗎替麥考酚酯 (MMF) 和低劑量皮質類固醇聯合使用可產生統計學上優越的完全腎與單獨使用MMF和低劑量皮質類固醇相比，52周時的反應率。voclosporin和MMF以及低劑量皮質類固醇的安全性通常與單獨使用MMF和低劑量皮質類固醇相當。

值得關注的是，LUPKYNIS （voclosporin，伏環孢素）是第一個獲得美國FDA批準和歐盟批準的口服藥物，用于治療患有活動性狼瘡腎炎 (LN) 的成人患者。

預計英國藥品和保健品監管機構將在未來幾周內就LUPKYNIS在英國的上市許可做出決定。此外，LUPKYNIS的營銷授權申請（MAA）已提交給瑞士治療產品局（Swissmedic），目前正在審查中。

Aging！科學家發現這種線粒體多肽不但能延長壽命，還能預防和治療阿茲海默癥等多種年齡相關疾病[4]

近日，美國南加州大學的Pinchas Cohen等人在 Aging 雜志上發表題為：The mitochondrial derived peptide humanin is a regulator of lifespan and healthspan 的研究論文。

該研究首次證明了來自線粒體的多肽——Humanin，能夠延長壽命，降低阿爾茨海默氏癥等年齡相關疾病的患病風險，對調節動物和人類的身體健康和壽命至關重要。

長期的研究表明，線粒體不僅僅細胞的能量工廠，還與細胞的許多生命活動息息相關，譬如細胞凋亡等。humanin是線粒體內新發現的一種多肽，在所有動物中都能找到它的存在。這意味著humanin是一種在進化過程中高度保守的蛋白，并可能發揮著重要作用。

在此項研究中，研究人員在包括線蟲和老鼠在內的幾種動物，以及老年癡呆癥患者和百歲老人的孩子在內的人類身上對humanin展開了研究。結果表明，humanin水平與健康和壽命密切相關并將有助于預防許多與年齡有關的疾病。

此項研究由Pinchas Cohen教授領導完成，Cohen的實驗室是獨立發現humanin并繼續解開線粒體基因組秘密的三個研究小組之一。Cohen的團隊還發現了其他有前景的線粒體多肽——如MOTS-c，它在線粒體和細胞核之間的通訊中起作用。

Pinchas Cohen教授表示，“這項新研究強調了humanin作為壽命和健康的潛在強力調節器的重要性，我們可以利用它來治療各種與年齡有關的疾病，這項研究以及其他許多研究表明，humanin將對許多疾病都有潛在的治療作用，這些研究進一步強化了線粒體的重要性，使其超越了傳統意義上的‘細胞能量工廠’的角色?！?/p>

揭示激酶NAGK對胞壁酰二肽的磷酸化修飾是NOD2激活所必需的[5]

如果細菌進入宿主體內，先天免疫系統往往只需要幾分鐘就能識別出它們是外來的，并啟動免疫防御。識別細菌細胞壁成分的免疫系統受體在這個過程中起著核心作用。一種重要的免疫刺激性細胞壁成分是胞壁酰二肽（muramyl dipeptide, MDP），它被受體NOD2識別。在一項新的研究中，來自德國馬克斯-普朗克生物化學研究所和慕尼黑大學的研究人員發現了這一重要過程中一個以前未知的關鍵中間步驟。相關研究結果于2022年8月25日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Phosphorylation of muramyl peptides by NAGK is required for NOD2 activation”。

受體NOD2主要由免疫細胞和腸道粘膜細胞產生。當被分子MDP激活時，它引發了炎癥反應，阻止細菌進入腸壁。為了研究哪些基因參與這一信號通路，這些作者在體外培養的人類細胞中進行了廣泛的基因篩選。令他們驚訝的是，他們發現一個編碼酶NAGK的基因發揮了關鍵作用。NAGK是一種激酶，即一種可以將磷酸基團轉移到其他分子的酶。

論文通訊作者、慕尼黑大學免疫學者Veit Hornung說，“為了讓NOD2識別它的靶分子MDP，它必須首先被NAGK轉化為它的磷酸化形式，我們能夠通過隨后的分子生物學和生物化學實驗來證實這一點。這完全出乎意料?！?/p>

NAGK的這一作用以前是未知的，并且與文獻中已經描述的該酶在糖代謝中的功能無關。然而，這些作者確信，這與該酶在細菌中的原始功能十分吻合，它在細菌細胞壁的循環利用中發揮著重要作用。在整個進化過程中，NAGK一直保存在缺乏細胞壁的有機體中，因此指出了它在其他功能中的作用。

這項新發現也可能與炎癥性腸?。ò肆_恩病和潰瘍性結腸炎）的致病機制有關，因為NOD2基因的突變特別經常與克羅恩?。–rohn's disease）有關。論文第一作者、慕尼黑大學的Che Stafford說，“這項新的研究導致了一個令人興奮的問題：NAGK的缺失或失活是否會導致炎癥性腸??？”

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