【IBS】便秘型腸易激綜合征克星—利那洛肽

利那洛肽是由美國Ironwood公司研發的一種鳥苷酸環化酶 C(GC-C) 激動劑，于2012 年 8 月 30 日獲美國 FDA 批準上市，商品名為 Linzess。美國FDA批準將利那洛肽用于治療慢性特發性便秘和便秘型腸易激綜合征(IBS-C)。臨床研究證明，利那洛肽能顯著改善慢性便秘和IBS-C患者的便秘、腹痛、腹脹等癥狀。利那洛肽耐受性良好，嚴重不良事件罕見，最常見的不良反應為輕、中度腹瀉。因此，對于慢性便秘和IBS-C的患者，利那洛肽是非常有前景的治療藥物。

利那洛肽是鳥苷肽家族的第一類14個氨基酸肽，含有3對二硫鍵，是腸上皮細胞管腔表面鳥苷酸環化酶-c (GC-C)受體的選擇性激動劑。GC-C(鳥苷肽激素，鳥苷和鳥苷)的內源性配體與受體結合，促進腸道分泌物對膳食的反應。通過鳥苷肽(包括利那洛肽)激活GC-C，導致環鳥苷(cGMP)水平升高，這是在腸液的調節和分泌中起關鍵作用的第二信使。

細胞內cGMP的升高觸發了cGMP蛋白激酶的激活和隨后下游靶點的磷酸化，包括囊性纖維化跨膜電導調節(CFTR)離子通道。CFTR通道的激活導致氯離子和碳酸氫鹽離子進入腸腔的分泌增加，最終導致腸液分泌增加和胃腸道運輸加快。

在內臟過敏的嚙齒動物模型中，利那洛肽能減輕腸道疼痛，可能是由于GC-C激活介導的傳入疼痛纖維脫敏的結果。因此，GC-C正在成為IBS-C和CIC治療的治療靶點，因為它具有加速胃腸道轉運和減少腹痛的雙重作用。

截至目前，令澤舒（Linzess）已獲美國FDA批準3種劑量：290微克用于便秘型腸易激綜合征（IBS-C）成人患者的治療，145微克和72微克用于慢性特發性便秘（CIC）成人患者的治療。

利那洛肽在美國等全球30多個國家獲批上市。目前，利那洛肽已成為全球治療便秘型腸易激綜合征的領先處方藥。在美國，linaclotide品牌名為Linzess，由Ironwood與艾爾?。ˋllergan）聯合營銷。在歐洲，linaclotide品牌名為Constella，由艾爾健負責營銷，目前艾爾健于2020年5月8日被艾伯維（AbbVie）收購。在日本，安斯泰來于2009年與Ironwood簽署授權協議，負責在日本市場的開發及商業化。

在中國，阿斯利康于2012年與Ironwood達成合作，共同負責linaclotide在中國（包括香港、澳門）的開發及商業化^[2]。

研究表明利那洛肽治療慢性便秘安全、有效，2011年The New England Journal of Medicine上發表了2項Ⅲ期臨床試驗(試驗303和試驗01)^[3]。該2項研究共納入北美212個治療中心的1 276例慢性便秘患者，分別隨機給予145、290 μg/d利那洛肽和安慰劑治療。主要療效終點為在12周治療期內，至少9周完全自發排便(complete spontaneous bowel movement，CSBM)≥3次/周，且比基線增加≥1次。次要終點包括每周排便次數、糞便稠度、腹部不適、腹脹和便秘嚴重程度。結果表明2項研究的145 μg/d治療組分別有21.2%和16.0%、290 μg/d治療組分別有19.4%和21.3%的患者達到了主要療效終點，安慰劑組分別有3.3%和6.0%的患者達到了主要療效終點。關于2項研究中所有次要終點的改善程度，利那洛肽組均顯著優于安慰劑組。以上比較，差異均有統計學意義(P均<0.01)。

在慢性便秘相關腹部癥狀中，腹脹和腹痛一直是治療的難點。一項Ⅲ期事后匯總分析比較了伴輕度腹痛CIC患者和伴中度至重度腹痛CIC患者在利那洛肽治療后的癥狀改善情況，共納入1 271例CIC患者，在治療前2周至治療12周期間每天評估患者的腹部和腸道癥狀^[4]。結果顯示，在接受2個不同劑量的利那洛肽治療時，輕度腹痛亞組和中重度腹痛亞組患者的腹痛、腹部不適和腹脹評分均較基線水平顯著改善，中重度亞組的變化大于輕度亞組的變化，差異均有統計學意義(P均<0.05)。

2015年發表的1項納入483例CIC伴中重度腹脹患者的Ⅲ期研究，再次證實了利那洛肽(145 μg和290 μg)對CIC患者腹脹癥狀的改善效果^[5]。與安慰劑相比，2種劑量的利那洛肽治療均可顯著改善CIC患者的中度至重度腹脹癥狀，差異均有統計學意義(P均<0.05)。因此，利那洛肽不僅可以改善慢性便秘患者的便秘癥狀，對伴有腹脹、腹部不適患者的治療也具有重要意義。

超過80%的IBS患者在初次就診期間已接受某種形式的治療，其中74%服用過至少3種藥物，而只有1/3的患者表示對目前療法滿意。利那洛肽已被美國胃腸病協會、美國胃腸病學院以高證據等級、強烈推薦用于治療IBS-C。3項大型Ⅲ期隨機對照試驗提供了利那洛肽治療IBS-C的強有力證據。

Rao等^[6]的第1項研究納入北美118個中心的800例IBS-C患者，將所有患者隨機分為安慰劑組和利那洛肽組(290 μg口服，1次/d，治療持續12周)，隨后進行為期4周的隨機撤藥。主要終點采用美國FDA設定的IBS-C有效性評估終點，即12周治療期間至少6周滿足下列2條標準：①每天腹痛最劇烈時疼痛評分較基線下降>30%; ②同一周CSBM較基線增加≥1次。結果顯示，利那洛肽組和安慰劑組的主要終點達成率分別為33.6%和21.0%(P<0.01)。利那洛肽緩解便秘癥狀起效迅速，服藥1 d內即出現自發排便，1周內達到最大腸道功能改善；腹痛改善約在1周內起效，6～8周達到最大療效。最常出現的不良事件是腹瀉，導致5.7%的利那洛肽組患者和0.3%的安慰劑組患者停止治療。

Chey等^[7]的第2項研究納入804例患者，探討了利那洛肽更長期(26周)治療對IBS-C患者的有效性和安全性，主要終點依然采用FDA復合終點。利那洛肽組和安慰劑組治療26周FDA復合終點應答率分別為33.7%和13.9%，腹痛應答率分別為48.9%和34.5%，CSBM應答率分別為47.6%和22.6%，差異均有統計學意義(P均<0.01)。在利那洛肽治療組，75%的患者腹部癥狀得到改善，88%的患者每周自發排便次數顯著增加，76%的患者每周自主排便增加≥1次，54%的患者每周自主排便增加≥3次。

第3項研究^[8]主要在中國患者中進行的Ⅲ期臨床試驗評估了利那洛肽治療中國IBS-C患者的有效性和安全性。該研究共納入中國和其他地區的IBS-C患者839例，其中中國患者659例(78.5%)。所有患者按1∶1比例隨機接受290 μg利那洛肽或安慰劑治療12周。利那洛肽組有60.0%(250/417)患者的腹痛、腹部不適癥狀明顯緩解，而安慰劑組為48.8%(206/422)，差異有統計學意義(P＝0.001)。利那洛肽組患者的IBS癥狀緩解率為31.7%，顯著優于安慰劑組的15.4%(P<0.01)。

利那洛肽是Ironwood公司推出的治療便秘的多肽藥物。該產品在2012年一經推出，其銷售額就節節攀升，2014-2020年年復合增長率達到32.2%，遠高于其他同類別治療便秘的藥物。據湯森路透Newport數據統計，2020年全球銷售額9.31億美元，2021年全球銷售額高達10.06億美元，同比增加了8.0%，此外，根據IQVIA數據顯示，2021年全年LINZESS膠囊處方總需求為1.59億粒，比2020年全年增長12%。隨著人們對腸易激綜合征（IBS）及慢性便秘的用藥市場需求不斷增加，可以預測利那洛肽未來幾年的市場前景也將非常樂觀。

就地域上而言，新型便秘藥市場主要集中在美國，但中國具有龐大的患者群，而且發病率日益增加，市場潛力也非常大。據米內網數據顯示^[9]，利那洛肽膠囊進入國內市場后，在中國公立醫療機構終端的銷售突飛猛進，2020年增速達41100%，2021上半年也保持在973%的水平。從渠道來看，銷售主力依然在城市公立醫院，但正逐漸向城市社區中心、鄉鎮衛生院下沉。在中國城市實體藥店終端，2021年預計治療便秘的藥物TOP10產品合計市場份額高達98%，市場集中度極高。阿斯利康的利那洛肽膠囊排在產品TOP7位置，市場份額從2019年的0.24%上漲至2021年約占1.79%，增速依然強勁。據了解，目前主流制劑利那洛肽膠囊（290μg）的價格為350元/7粒，IBS-C患者可以通過醫保報銷，以低價格享受到優質創新藥物。

慢性便秘和IBS-C均為嚴重影響患者生命質量的疾病。利那洛肽屬于GC-C受體激動劑中的首個創新藥物，已在全球廣泛用于慢性便秘和IBS-C的治療。截至目前，大量臨床研究表明利那洛肽可有效改善慢性便秘和IBS-C患者的便秘和腹部癥狀，患者治療滿意度高。III期臨床研究結果也證實了利那洛肽在以中國人群為主的IBS-C患者中的有效性和安全性，為中國臨床醫師帶來全新和有效的IBS-C治療選擇^[10]。

總之，利那洛肽在便秘治療領域很有應用前景。期待未來有更多利那洛肽的不同應用方案（如聯合用藥、最佳給藥劑量、最佳給藥時間等），且具有良好的療效和安全性、更具成本效益，真正滿足廣大患者的臨床需求，讓患者享受無脹痛，‘便’輕松的生活。

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利那洛肽作為治療功能性便秘的一線用藥之一，在便秘治療領域具有廣闊的市場前景。隨著近年來利那洛肽市場的不斷擴大，加碼布局企業的持續增多，該領域的競爭預計也將逐漸加劇。未來，湃肽將抓住行業發展機遇，聚焦多肽全產業鏈布局，始終以多肽藥物為基礎和核心，逐步形成在便秘、腫瘤和糖尿病等多個治療領域的產品戰略布局。