膠原新咖|科學家發現抗衰膠原新靶點

哺乳動物的皮膚分成表皮和真皮兩層，中間由一種輕薄的胞外蛋白—基膜負責連接。其中，表皮細胞會不斷更新，新細胞來源于表皮干細胞以及其他表皮更深處的祖細胞。這些干細胞會通過一種特定分化的多蛋白結構——半橋粒附著在基膜上。

通常，表皮干細胞會不斷復制、分化，產生新細胞取代受損的老細胞。這種更新有利于維持皮膚的年輕化。但是隨著年齡的增長，干細胞會慢慢耗竭，再生能力衰退，皮膚也會隨著衰老。

細胞競爭推動年輕和老化的皮膚動態

I型、II型、III型、V型和XI型，這些類型的膠原蛋白已提及很多，但是，你知道XVII型(COL17A1)膠原蛋白嗎？

COL17A1又稱Hemidesmosomes Fraction4 (HD4) ，或者大皰性類天皰瘡抗原2 (BPAG2)或BP180，是XVII型膠原蛋白的α鏈。與大多數膠原蛋白不同，COL17A1是一種含有1497個氨基酸的跨膜蛋白，其N端位于細胞質中，C端位于細胞外基質中^[2]。

COL17A1既作為基質蛋白又作為細胞表面受體，是半橋粒的結構的主要成分，其介導表皮角質細胞和某些其他上皮細胞粘附到下面的基底膜，同時也是FACIT膠原家族(螺旋中斷的纖維相關膠原)的成員。此外，COL17A1定位于含有I型膠原的組織，因此，像這個膠原家族的其他成員一樣，它可能有助于維持細胞外基質的完整性。與COL17A1功能障礙相關的疾病包括上皮反復侵蝕、營養不良和大皰性表皮松解癥^[3]。

Col17a1基因缺陷導致皮膚萎縮，表皮干細胞數量減少

XVII型膠原蛋白是半橋粒的主要成分之一，由COL17A1基因編碼，因此也被稱為COL17A1蛋白。研究表明，COL17A1膠原蛋白的下降是皮膚衰老的標志^[4]。示意圖如下：

COL17A1含量高低與皮膚狀態示意圖

那么影響COL17A1蛋白水平下降的因素有哪些呢？皮膚往往承受著各種侵擾，例如UV，射線，電離輻射和氧化物，科學家們用這幾種因素處理了上皮角質細胞，發現這些因素都會引起γ-H2AX的磷酸化和COL17A1的下降。表明過度或重復的毒性導致DNA損傷，進而引起COL17A1表達的下降。

研究人員進一步研究發現，COL17A1缺陷的小鼠皮膚，更容易衰老，傷口愈合能力下降，受到紫外線照射時更容易出現色素沉著；而過表達COL17A1基因可使小鼠皮膚的傷口愈合能力更強，紫外線照射下更不容易出現色素沉著。

敲除COL17A1使傷口愈合變慢，而過表達COL17A1促進了傷口愈合

為了解COL17A1陽性細胞如何消除COL17A1陰性細胞，他們制作了藥物誘導的COL17A1基因敲除小鼠，結合基底多色標記系統標記角質形成細胞，將此分化過程可視化。發現COL17A1陽性細胞傾向于進行水平分裂（也稱對稱分裂），生成兩個同樣連接在基底膜上的新細胞，占據更多的空間。而COL17A1陰性的細胞更愛進行垂直分裂（也稱不對稱分裂），其中一個子細胞進入表層的皮膚。再加上COL17A1陰性的細胞半橋粒功能不好，與基底膜連接不牢，很容易被周圍COL17A1陽性的細胞擠出基底層。

而通過基因修飾恢復COL17A1的表達時，這恢復了表皮干細胞在基底層內競爭的能力，并部分緩解了皮膚老化。這樣的競爭，淘汰了那些COL17A1水平低的不健康表皮細胞，留下來COL17A1高表達的健康細胞，讓我們的皮膚更為年輕。

COL17A1的代表性免疫熒光圖像

過表達COL17A1可以減緩皮膚衰老，但要想在人類皮膚中進行這一操作明顯不太現實，研究人員轉而去尋找那些能增加COL17A1表達的化合物。

最終，研究人員找到了兩種化合物：Y27632和夾竹桃麻素。在體外，它們都可以增加COL17A1的表達，讓表皮干細胞長出更多更大的克隆。而在體內，它們也都促進了傷口的愈合，起到了與過表達COL17A1相似的效果。

當然，這些結果基于動物試驗，都是“原理論證”，并不是膠原蛋白的“軟宣傳”。Nature評論認為，這項成果是“皮膚再生和抗衰老藥物研發”領域的一大重要進展。未來，我們期待更多的臨床工作。

現有研究表明，衰老的過程會讓人體COL17A1水平降低、耗盡。這會促使較弱的細胞生存下來、復制，從而讓皮膚狀態更差，更容易受損且愈合較慢。通過補充COL17A1蛋白可促進干細胞“競爭”，從而維持皮膚組織的完整和健康。這類似于“適者生存”，有效“驅逐”較弱的細胞，同時鼓勵復制較強的細胞，穩定表達的COL17A1可促進皮膚傷口愈合，有益于器官的完整性、再生和減少衰老，可見COL17A1是未來延緩皮膚衰老研究的一個有潛力的新靶點，或許將成為美容產業的一顆啟明星。

由于COL17A1在維持皮膚“年輕態”上起到至關重要的作用，越來越多科學家針對其抗衰老及促進創傷后組織修復的機制進行探索。研究發現，四肽能針對膠原COL17A1有一定的促進作用，對抗皮膚老化?；诖?，湃肽成功研制出ZPC-Collagen105S，該產品是首款針對膠原COL17A1基因靶點的合成四肽，能夠顯著促進ECM基質成分形成，有效改善皮膚內聚力和緊致度，保持肌膚彈性及緊實，從而延緩皮膚衰老。

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