【行研】降糖新星利拉魯肽的應用機制探索

利拉魯肽（Liraglutide），商品名為Victoza^?（諾和力^?），為Novo Nordisk公司開發的一種長效GLP-1類似物。該藥物可通過促進胰島素的合成和分泌，抑制胰高糖素分泌，刺激β細胞增殖及新生并抑制β細胞凋亡，促進心肌、骨骼肌和脂肪細胞的葡萄糖攝入，增加肝臟糖原貯積等發揮其高效控糖作用，此外，利拉魯肽還可延緩胃排空、減少攝食，減輕患者體重，改善血脂和血壓控制，同時具有神經和心肌細胞保護作用。

利拉魯肽與天然GLP-1有97%的內同源性。與天然的GLP-1相比，利拉魯肽的分子結構變化是天然的GLP-1第34位賴氨酸殘基上被精氨酸取代，第26位賴氨酸殘基上增加一個由谷氨酸介導的16碳棕櫚酰脂肪酸側鏈。利拉魯肽在保留天然GLP-1所有生物活性的同時，延長了其?；a物與蛋白結合的時間，可以抵抗二肽?；拿窱V （DPP-IV）和中性內肽酶降解作用，從而克服了天然GLP-1易被降解的缺點。同時，利拉魯肽可以與血液中的白蛋白結合，使其半衰期長達11~13h，適合臨床應用，該藥分別于2009年6月和2010年1月被歐洲藥品評價署（EMEA）和美國食品與藥物管理局（FDA）批準上市用于成年人2型糖尿病的治療。

利拉魯肽吸引眾多企業關注，除巨大的銷售市場外，另一重要因素是：專利期限。

Novo Nordisk申請的中國專利CN97198413.1是US6268343在中國的同族專利，保護了包括利拉魯肽在內的GLP-1類似物，將于2017年8月21日失效。Novo Nordisk還就該專利申請了兩件分案，且均獲授權，專利號分別為CN200510107588.1與CN200610110898.3。以上化合物專利均于2017年過期。然而時至今日，卻仍然沒有國產利拉魯肽上市。

Novo Nordisk公司申報的中國專利CN200480034152.8保護了含有利拉魯肽與丙二醇的制劑，該專利已獲授權，將于2024年11月17日失效。兩件分案申請一件被駁回，另一件尚在審質審查階段。

換言之，利拉魯肽的仿制藥一旦在國內獲批上市，價格將沖擊原研、搶食市場份額，喝上專利期滿的頭啖湯。

利拉魯肽商品名為諾和力^?，為預填充注射筆，規格為3mL：18mg。

2011年由楊文英教授領導的在中國口服降糖藥物治療血糖控制不佳的T2DM患者中進行的3期臨床研究公布結果。本研究比較了利拉魯肽0.6mg、1.2mg及1.8mg每日一次聯合二甲雙胍與格列美脲4mg每日一次聯合二甲雙胍的療效和安全性。結果顯示經過16周治療，利拉魯肽1.2mg、1.8mg降低HbA1c、空腹血糖非劣于格列美脲，利拉魯肽1.8mg每日一次降低餐后血糖顯著優于格列美脲。同時，利拉魯肽各組低血糖發生率均極低，體現了“智能降糖”的特點。利拉魯肽治療顯著減輕患者體重，1.8mg利拉魯肽治療16周使患者平均減重2.44kg，且減重作用與基線體重指數（BMI）無關。此項研究首次在中國患者中觀察了利拉魯肽的療效及安全性，基于此，利拉魯肽在中國成功上市。

2017年8月25日，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準利拉魯肽這項降糖之外的適應證，即用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）風險。利拉魯肽這項新適應證的獲批，有賴于具有里程碑意義的LEADER研究提供的堅實證據^[3]。

LEADER研究為一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入來自全球32個國家的9340例合并心血管高風險的2型糖尿病患者，評估在標準降糖治療基礎上應用利拉魯肽1.8mg（或最大耐受劑量）的長期療效。

中位隨訪3.8年時的結果顯示，與安慰劑組相比，利拉魯肽組主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中）的相對風險降低13%，絕對風險降低1.9%；心血管死亡的相對風險降低22%，全因死亡的相對風險降低15%。

LEADER研究是第一項證實GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）可帶來心血管獲益的CVOT，為近年來心血管和糖尿病指南重要更新提供了有力證據。

*CVOT：心血管結局研究

Saxenda（3.0mg注射液）是首個開發用于體重管理的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，于2014年12月獲得美國FDA批準：作為低熱量飲食和加強運動的輔助手段，用于肥胖（BMI≥30kg/m2）、或超重（BMI≥27kg/m2）且伴有至少一種與體重相關并發癥的成人患者，用于長期體重管理。

Saxenda治療青少年肥胖癥的安全性和有效性得到了《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）今年早些時候發表的3a期臨床試驗數據的支持。這項為期56周的臨床試驗在251例12-17歲肥胖癥患者中開展，研究了Saxenda與安慰劑作為生活方式治療（定義為：通過健康營養和體育活動進行減肥）的一種輔助手段，對患者體重管理的影響。該試驗中，主要終點是在56周時體重指數（BMI）標準差評分（SDS）較基線水平的變化^[4]。

數據顯示，與安慰劑相比，在使用Saxenda作為生活方式治療的輔助手段時，肥胖癥青少年患者的BMI-SDS、BMI、平均體重和其他體重相關終點均顯著降低。在青少年人群中觀察到的不良事件與在成人中觀察到的相似。最常見的不良反應是胃腸道事件，包括惡心、嘔吐和腹瀉。

利拉魯肽雖然上市較晚，但憑借其獨特的療效優勢，一躍成為“降糖新寵”。利拉魯肽上市當年即獲 GLP-1類藥物銷售冠軍，成為最暢銷的GLP-1受體激動劑。在2019年全球降糖藥銷售額排行榜中，利拉魯肽以36.3億美元成為全球第二暢銷的降糖藥。此外，利拉魯肽另一適應癥也于2014年年底經FDA獲批上市，成為唯一一個用于減肥的針劑，2019年用于減肥的銷售額達13億美元，同比增幅達123%。

上市后的前幾年，由于價格原因，諾和力銷售情況并不理想。但自從2017年進入醫保，諾和力開始逐漸放量，2019年至2021年國內銷售額逐年增長，分別為8.98、10.33、15.44億丹麥克朗，與其在全球銷售額的負增長局面相反。由于同類降糖藥以及其他作用機制降糖藥的競爭，2019年利拉魯肽全球銷售額開始下降，并被Eli Lilly的長效GLP-1類似物度拉糖肽反超。2021年利拉魯肽全球銷售額下降20%至23億美元。不過，未來隨著新適應癥的獲批，利拉魯肽有望進一步迎來銷售額新高。

此外，利拉魯肽于2017年被納入國家醫保談判乙類目錄，價格由723元/支降至410元/支（3ml：18mg），降幅達43%，成為國內首個納入醫保的GLP-1激動劑。作為最有前景的新型降糖藥，利拉魯肽在控糖有效性、安全性和藥物經濟學方面均頗有優勢，進入醫保目錄這無疑是廣大糖尿病患者的福音。

鑒于利拉魯肽的特殊功效，現今許多國內外指南或共識（如加拿大糖尿病指南、《2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病降糖藥物應用中國專家共識》）推薦，合并心血管疾病的2型糖尿病患者可優先選擇利拉魯肽。

然而，隨著臨床研究證據的不斷積累以及藥物經濟性和可及性的改善，早期應用利拉魯肽（如在新診斷2型糖尿病患者中）也有可能得到較好獲益。

利拉魯肽的主要優勢在于降糖平穩、效果較好，可避免其他藥物可能引起的體重增加、其他臟器損害及低血糖風險，真正實現了魚與熊掌兼得，是很多其他降糖藥無法比擬的。未來，期待利拉魯肽能在臨床得到更多的應用，使更多患者獲益。

目前市場上有兩種利拉魯肽注射液產品，占市場份額超過60%，分別是Victoza和Saxenda。前者以改善血糖控制和減少并發癥而聞名，后者通常用于患有健康問題和肥胖的患者。隨著近年來患糖尿病、肥胖癥的人數不斷增加，預計全球利拉魯肽市場將在2022-2026年預測期內出現大幅增長。

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