迄今為止，小分子藥物和生物大分子藥物在藥物的早期研究開發中備受追捧，但它們的應用仍有局限性。如小分子只能與具有剛性和疏水性斑塊或凹槽的目標相互作用。此外，小分子在靶蛋白上的結合區域通常高度保守，低選擇性不可避免地會導致許多副作用的產生；大分子藥物本質上不能通過細胞膜，其使用范圍被限制在胞膜或者是胞外靶點，此外，很多大分子藥物是通過細胞培養的方法生產，由于翻譯后修飾和其他衍生化而導致的異質性難以避免。最后，它們不能口服，通常必須靜脈內給藥。
基于此，肽類分子從結構和功能性質介于小分子和大分子之間，近些年來引發了越來越高的關注，特別是環肽，給新型藥物的開發帶來了希望。
環肽是指由氨基酸以肽鍵鏈接形成的環狀化合物，通常由5至14個氨基酸組成，分子量約為500至2000 Da?，F有研究發現，小至細菌, 大至高等植物、哺乳動物，幾乎所有的生物機體內均含有環肽分子。生物機體中的這些環肽結構新奇多樣，骨架中除了肽鍵外，還有酯鍵、醚鍵以及二硫鍵等多種化學鍵。而且，研究發現很多環肽具有優秀的生物活性，包括抗菌、抗腫瘤和免疫抑制等。因此，針對環肽類藥物的研究正在受到人們越來越多的關注。
可根據構成環的鍵的類型對環肽進行分類，通?？蓪⑵浞譃榫h肽和雜環肽，均環肽是其中環僅由正常肽鍵組成（即一個殘基的α羧基與另一個殘基的α胺之間）的環肽，如環孢菌素A。雜環肽至少含有一個非α-酰胺鍵，如微囊藻毒素和桿菌肽中，一個殘基的側鏈與另一個殘基的α羧基之間的鍵。
除此以外還可以根據肽的環肽位置將可以環肽分為四種類型：頭尾，頭對側鏈，側鏈對尾和側鏈對側鏈環化。
由于環狀結構導致的構象變化限制，環肽類化合物一般具有較大的表面積，從而使其與靶點蛋白間具有高度親和力及識別特異性；
相比直鏈多肽用量極少就能達到高生物活性。功能等同于多種線性多肽的活性總和。
通過二硫鍵將多肽首尾相連形成環肽或者利用半胱氨酸形成分子內小環，使肽鏈失去游離的氨基和羧基，避免被特異性識別端基氨基和羧基的蛋白酶降解。
而且，成環的多肽分子內會形成二硫鍵或者鹽橋，這些相互作用會進一步提高多肽的穩定性。
Bogdanowich-Knipp等[2]對比了直鏈RGD 與環狀RGD 的穩定性發現，天冬氨酸是RGD 肽的降解位點，其側鏈容易與肽鏈的C-端或N-端發生分子內反應。
當RGD 為線性時分子柔性較大導致參與反應的兩個原子之間距離較短，容易發生降解反應。
當RGD 成環以后，分子結構的剛性得到增強，使得參與反應的原子之間的距離增大，不能發生降解反應。
另一個使環狀RGD 穩定性增加的原因是精氨酸中的胍基與天冬氨酸的羧基之間形成了鹽橋，鹽橋的存在也可以防止天冬氨酸的側鏈參與降解反應。
Figure 1 Molecular structures of linear RGD and cyclic RGD
環肽藥物在肽藥物市場中占據重要地位，在全球已上市的肽藥物中，環肽藥物占比約為六成。環肽藥物在療效、安全性方面優點突出，是全球醫藥行業研究開發的熱點。自21世紀以來，全球已獲批上市共有18款環肽藥物，從獲批藥物的地區分布來看，主要來自美國，多為通過二硫鍵、酰胺鍵成環。獲批的環肽中，多數是從天然類似物改造而來，通過保持整體的環肽結構來保持對目標蛋白的親和力。
環肽藥物可分為靶向胞內蛋白環肽、靶向外膜蛋白環肽以及抗微生物環肽三類，靶向胞內蛋白環肽代表藥物有羅米地新、伏環孢素等；靶向外膜蛋白環肽代表藥物有利那洛肽、普卡那肽、齊考諾肽、血管加壓素等；抗微生物環肽代表藥物有達托霉素、阿尼芬凈、米卡芬凈等。
現階段，全球在研環肽藥物數量已達到數百種，部分藥物已進入臨床后期階段，隨著研究不斷深入，未來將會有更多環肽藥物獲批進入市場。
近日，Bicycle Therapeutics公司在AACR年會上公布了其基于雙環肽的在研療法BT8009的最新臨床試驗結果。BT8009是該公司的第二代雙環肽偶聯毒素，靶向Nectin-4。試驗結果顯示，在接受劑量為每周5.0 mg/m2的BT8009治療的尿路上皮癌患者隊列中，確認總緩解率達到50%。
在這項臨床試驗中，平均接受過3種前期治療的實體瘤患者接受了不同劑量的BT8009的治療，其中49%為尿路上皮癌患者。試驗結果顯示，在8名接受劑量為每周5.0 mg/m2的BT8009治療的尿路上皮癌患者中，4名患者獲得確認緩解，其中一名患者獲得完全緩解。另有兩名患者疾病穩定，疾病控制率達到75%。截至今年3月7日，中位緩解持續時間尚未達到，3名患者的緩解仍然得到維持，他們接受治療至少24周。
BT8009治療尿路上皮癌患者的試驗數據
（每周5.0 mg/m2，圖片來源：Bicycle Therapeutics公司官網）
雙環肽技術通過在多肽中引入化學修飾，讓它們構成固定的三維分子構象。雙環肽分子集抗體、小分子藥物及肽類的特性于一身，具有與抗體類似的親和性和特異性；同時，它們分子量較小，能快速深入地滲透組織；其肽類的性質則提供了可調控的藥物動力學半衰期和腎臟清除途徑，避免了其他藥物形式中常見的肝臟和胃腸道毒性。
雙環肽技術（圖片來源：Bicycle公司官網）[6]
除了上述優點外，雙環肽的兩個環還可以分別發揮不同的功能，例如，經過合理設計的雙環肽，其中一個環可以與細胞表面的蛋白結合（提供細胞靶向性），當分子轉運至細胞內部后，另一個環就與靶蛋白結合來發揮抑制活性。
雙環肽的核心特性（圖片來源：Bicycle公司官網）
簡單的環化不會使肽具有膜滲透性，研究表明，雙環肽與單環肽相比可以改善細胞膜的滲透性，Pei課題組開發的雙環肽可以成功遞送到細胞內，并且在雙環肽文庫中找到了一個分子可以阻止K-RAS與蛋白的相互作用。
目前已經報道了環肽用于抑制蛋白酶，磷酸酶，蛋白酶體，HIV整合酶和dam甲基轉移酶的功能，肽的環化在抑制酶活這一方面被學術界予以重視，眾多課題組研究肽的環化以提高其抑制活性，以登革熱病毒的NS2b-NS3蛋白酶為例，登革熱是一種嚴重的由蚊蟲叮咬傳播的病毒感染，目前尚無特效治療方法。NS2b-NS3蛋白酶是良好的抗病毒靶標，因為它是病毒成熟和感染力所必需的。Tambunan課題小組利用分子對接技術篩選NS2b-NS3的環肽抑制劑，由Wang領導的中國團隊使用天然肽庫篩選NS2b-NS3抑制劑，兩個課題組在多個方面都觀察到了環化的好處，比如提高特異性、穩定性、細胞膜透過性，還將抑制活性提高了十倍以上。
蛋白-蛋白相互作用具有巨大的治療潛力，通常一種小分子藥物會結合到深入接觸表面的重要區域。肽的表面比小分子抑制劑要大，而且它們可以與靶蛋白的表面結合。為了開發干擾蛋白-蛋白質相互作用的環肽，可以使用噬菌體展示、組合化學、合成方法和其他基因文庫如SICLOPPS。Baek和他的同事們報告了一個裝訂p53肽的螺旋結構提供了構象穩定性。類似地，Chang及其同事開發了一種裝訂他ASTP-7041作為MDM2/MDMX的雙抑制劑。他們觀察到裝訂原來線性的從噬菌體展示中獲得的肽，產生了更穩定、細胞穿透和特異性的MDM2/MDMX抑制劑。
RNA-蛋白質的結合過程可以被環肽干擾，在實驗室研究中，已有多個課題組發現，環肽可以破壞RNA-蛋白質相互作用的多個過程，包括：翻譯起始，延伸，mRNA前剪接和病毒復制。Manna和他的同事們合成了一種模擬部分La蛋白的環肽。它可抑制丙型肝炎病毒的病毒翻譯。
由于細胞表面受體顯示在細胞膜的外部，因此結合分子無需穿過細胞膜。正如上文所說，環肽與蛋白作用的面積通常比小分子與蛋白作用的面積大，因此針對一些難成藥的結構相對平的蛋白，環肽興許有用武之地。
與線性肽相比，環肽具有出色的成藥特性，通過進一步的降低分子柔性或者增加疏水性來增強藥物的性能，并且借助噬菌體展示等高通量篩選技術，更深層次的提高了環肽藥物的開發效率，使得環肽的藥用價值得以提高。
綜上可知，環肽在醫藥領域具有很大的應用空間及開發價值，但對于環肽藥物的應用仍然存在許多挑戰，其中最重要的是口服有效性和細胞通透性。近年來，一些創新的研究策略的引入部分解決了上述挑戰，包括采用細胞穿透性的肽類作為母體、通過化學修飾穩定多肽的α螺旋構象，或者對N-甲基化的肽進行體外進化研究。為了開發出具有良好口服有效性且能通過被動擴散高效進入細胞的環肽類藥物，有必要考慮選取具有更小分子量及更少肽鍵的分子作為候選?？梢灶A見，體外進化技術及從頭設計策略同隨機多肽庫篩選相結合，必將誕生越來越多的新型環肽類藥物。
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作為肽類化合物中最有特點的一類，環肽具有相對穩定的構象，在抗真菌和滅殺腫瘤細胞等很多方面都表現出天然的優勢。隨著高通量篩選技術及環肽合成技術的發展，環肽的應用將會呈現多樣化，預計更多的環肽將會出現。
[2]S J Bogdanowich-Knipp,D S Jois,T J Siahaan.The effect of conformation on the solution stability of linear vs. cyclic RGD peptides.J Pept Res 1999 May,53(5):523-9.
[3]Huiya Zhanga,Shiyu Chen.Cyclic peptide drugs approved in the last two decades (2001–2021).RSC Chem Biol 2021 Nov 5,3(1):18-31.
[4]Joon-Seok Choi , Sang Hoon Joo.Recent Trends in Cyclic Peptides as Therapeutic Agents and Biochemical Tools.Biomol Ther (Seoul) 2020 Jan 1,28(1):18-24.
[5]新浪醫藥.藥明康德_AACR | 治療膀胱癌，雙環肽偶聯療法達到50%客觀緩解率.
[6]www.bicycletherapeutics.com
