【行研】探索索馬魯肽的應用機制及市場未來應用前景

索馬魯肽是一種GLP-1受體激動劑，由Novo Nordisk研發。該藥物可通過刺激胰腺β細胞分泌胰島素，從而增加糖代謝；并抑制胰腺α細胞分泌胰高血糖素從而降低空腹和餐后血糖。此外，其還可通過降低食欲和減緩胃的消化來減少食物攝入量，最終減少體內脂肪，有利于減重。

索馬魯肽與天然GLP-1有94%的同源性?在利拉魯肽的基礎上，索馬魯肽做了進一步的改變，將34位Lys替換為Arg，在26位Lys綴合18碳脂肪酸鏈，同時將8位Ala替換為2-氨基異丁酸(Aib)?索馬魯肽的分子示意圖見下圖^[1]，其對GLP-1受體的親和力為0.38± 0.06 nM，比利拉魯肽減弱三倍，但對白蛋白的親和性是利拉魯肽的6倍，在人體的半衰期長達165小時^[2]。

目前，共有3款以索馬魯肽為活性成分的品牌藥獲批：Ozempic?、Rybelsus?和Wegovy?，分別于2017、2019和2021年在美國獲批上市。

2017年Novo Nordisk推出了Ozempic（索馬魯肽注射液，0.5mg或1mg 注射液）。臨床試驗數據顯示，索馬魯肽注射液在降糖和減重方面均顯著優于度拉魯肽、西格列汀、甘精胰島素或緩釋艾塞那肽，且具有心血管獲益，被認為是最好的GLP-1類似物，是繼恩格列凈、利拉魯肽之后，第3個顯示具有心血管獲益的降糖藥。在降糖效果上擊敗恩格列凈、西格列??；與利拉魯肽降糖效果相當，減重效果更好。

2020年10月26日，華東醫藥全資子公司杭州中美華東制藥有限公司與重慶派金生物科技有限公司于10月26日簽署產品合作開發協議。雙方將就重慶派金在研產品索馬魯肽注射液在全球范圍內進行合作開發及商業化。中美華東將向重慶派金支付首付款和研發里程碑合計1億元和一定比例的銷售收入分成，以及索馬魯肽原料藥技術服務費3000萬元。

2019年9月，FDA批準Novo Nordisk Rybelsus（索馬魯肽片劑，規格7mg和14mg）上市用于2型糖尿病患者治療。

索馬魯肽口服制劑為含有SNAC的片劑。SNAC是一種促進吸收的賦形劑，成分為8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸鈉。Novo Nordisk在制劑中添加的SNAC輔料，用來增強局部的吸收，而且這個輔料的用量接近藥物本身劑量的100倍。（Eligen? 技術是基于各種促吸收劑的大分子遞送技術，Eligen? 技術由Emisphere Technologies，Inc.授權使用）?？诜黢R魯肽片劑即采用SNAC來提高生物利用度，實現了口服給藥并獲批上市，具有里程碑意義。

口服索馬魯肽將攪動全球糖尿病藥物市場格局?？诜黢R魯肽的上市將幫助Novo Nordisk捍衛其在GLP-1藥物市場的領軍地位。每日1次口服給藥可以擺脫注射帶來的不便和心理折磨，同時優于利拉魯肽（每周注射1次）、恩格列凈（SGLT-2）、西格列?。―PP-4）等主流藥物的降糖和減重效果，對患者和醫生都有極大的吸引力。

然而，索馬魯肽口服制劑在耐受性方面還有相當大的提升空間。它必須空腹6小時之后服用，而且一部分患者會有惡心嘔吐等不適感覺，臨床試驗退出率為9%。為了保證足夠的血藥暴露量，服藥之后還要空腹半小時，雖然比注射強，但這也是影響生活質量的不方便因素。

3月28日，Novo Nordisk宣布，美國FDA批準其每周一次皮下注射GLP-1類似物索馬魯肽（Ozempic）2mg劑量用于治療2型糖尿病。目前Ozempic已在美國獲批0.5 mg、1.0 mg和2.0 mg劑量，用于治療成人2型糖尿病。

（來源：Novo Nordisk公司官網公告）

FDA的批準是基于一項在961例需要強化治療的2型糖尿病患者中開展的代號為SUSTAIN FORTE的臨床研究。該項研究結果顯示，索馬魯肽2.0mg劑量組受試者HbA1c（糖化血紅蛋白）較1.0mg劑量組顯著降低，具有統計學顯著優效性差異。第40周時，索馬魯肽2.0mg組HbA1c降低2.2%，而1.0mg組降低了1.9%，2.0mg組68%患者血糖達標（HbA1c＜7.0%），而1.0mg劑量組這一比例為58%。

在減重方面，索馬魯肽2.0 mg組較1.0mg組體重減輕6.9kg，具有統計學意義。

索馬魯肽兩個劑量組安全性和耐受性良好。最常見不良反應為胃腸道反應，大多數為輕中度，且發生率逐漸減少。索馬魯肽2.0mg劑量組胃腸道不良反應發生率與1.0mg劑量組相似。

除此之外，Novo Nordisk正在進行一項III期試驗，比較索馬魯肽口服劑型每日一次25 mg和 50 mg與目前已批準的每日一次14mg在降糖減重方面的療效差異。

相信未來索馬魯肽還會有更多新劑量應用到臨床，造福于廣大2型糖尿病患者，讓我們敬請期待。

近幾年GLP-1受體激動劑市場異軍突起，已成為全球糖尿病用藥市場增長的主要推力。索馬魯肽是繼艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、利司那肽、貝那魯肽之后，全球第七個獲批的GLP-1受體激動劑。同時，也是被譽為史上最好的降糖藥。索馬魯肽成為新的王者，上市兩年即成重磅藥物。正是因為在降糖、減重、安全性以及心血管獲益方面的出色表現，索馬魯肽也被視為最好的降糖藥，業內看好其接替利拉魯肽在GLP-1市場上的霸主地位，并力壓度拉糖肽。

2021年，索馬魯肽、利拉魯肽和度拉糖肽均為重磅降糖藥，銷售額分別為53.64億美元(+59%)、23.96億美元(-20%)和64.72億美元(+28%)，占據了糖尿病領域的絕大部分市場。據Evaluate Pharma預測，2024年全球索馬魯肽注射劑和口服索馬魯肽二者合計85億美元。預計索馬魯肽將是一個年銷售額超100億美元的超級重磅炸彈品種。

索馬魯肽在降糖和減重頭對頭研究中比Trulicity(度拉糖肽)更加優效，反映在市場增速上，前者達到后者的兩倍以上。照此趨勢，2022年索馬魯肽有望成為GLP-1RA藥物銷冠。利拉魯肽逐漸被上述兩種優勢產品替代，2021年銷售額同比減少20%。毋庸置疑，索馬魯肽已成為全球降糖藥銷售市場的主力產品，未來還有望再創佳績。

此外，索馬魯肽于2021年4月在中國首次獲批上市，并且通過當年國談納入醫保。藥融云數據（www.pharnexcloud.com）顯示索馬魯肽注射液進入醫保前價格：1.5 ml/支和3 ml/支，分別為1120元/支；1904元/支。降價后，3 ml/支價格為：814元/支，降價幅度超過57%。1.5 ml/支價格為479元。索馬魯肽被納入醫保目錄報銷體系，將使更多中國II型糖尿病患者受益于這一有效、簡便、安全的治療方案。

目前，索馬魯肽針對外周動脈疾病、糖尿病性視網膜病變、慢性腎病等適應癥的研究已處于臨床III期階段，同時口服索馬魯肽25mg和50mg劑量產品也在臨床III期階段。

近幾年來，索馬魯肽開展了一系列2型糖尿病適應癥以外的臨床研究，不斷擴張到減重、糖尿病合并慢性腎臟病、心血管病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿爾茨海默癥等領域，并取得積極進展。除此之外，高劑量的索馬魯肽版本也隨之推出，有助于增強降糖與減肥療效。

2020年11月，FDA已經授予索馬魯肽突破性療法認定，用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

2020年12月5日，Novo Nordisk宣布使用優先審評券向FDA提交索馬魯肽新藥申請，使用每周一次皮下注射的索馬魯肽（2.4mg）進行慢性體重管理。

2020年12月16日，Novo Nordisk宣布將開展口服索馬魯肽治療阿爾茨海默癥的III期臨床研究項目。

目前在研的索馬魯肽復方制劑項目有二：AM833與索馬魯肽復方制劑，是一種全新的胰淀素類似物與GLP-1類似物索馬魯肽復方周劑，用于治療肥胖癥；Semacombo（索馬魯肽組合劑），是一種由GLP-1類似物索馬魯肽、法尼醇受體（FXR）激動劑cilofexor、ACC抑制劑firsocosta的組合制劑，用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

未來，索馬魯肽將包含兩條創新路徑：

一方面，可以進一步研發更加有效的口服劑型，提升口服吸收率；

另一方面，研制更加長效的注射劑，如兩周一針且血藥濃度平穩的注射劑，延長多肽藥物在體內的作用時間。

目前，我們無法準確預知索馬魯肽未來的發展方向。但是，我們可以確定的是，隨著索馬魯肽的應用機制與未來市場變得逐漸廣闊，2型糖尿病患者將喜提對抗疾病的一大利器，更便捷、更長效、更安全地控制糖尿病，享受低糖生活。

Tirzepatide是一種雙重葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和GLP-1受體激動劑，目前處于III期臨床。已公布的臨床試驗結果顯示：5mg劑量的Tirzepatide在降血糖方面似乎比索馬魯肽稍好一些，但在降體重方面Tirzepatide優勢明顯。

Efpeglenatide是一種基于毒蜥外泌素的GLP-1受體激動劑，可降低高危心血管風險合并2型糖尿病患者的腎臟和心血管風險，目前處于III期臨床。

艾本那肽是將艾塞那肽經過修飾后，結合重組人白蛋白而成，其半衰期長達7天，目前處于III期臨床。

蘇帕魯肽是一種基因工程重組表達生產的長效GLP-1受體激動劑，可以實現1～2周一次，目前處于III期臨床。

諾利糖肽（HS-20004）是一個經棕櫚酸修飾的GLP-1 類似物，目前處于II期臨床。已完成的藥劑量遞增試驗結果顯示，與目前已上市的GLP-1 受體激動劑利拉魯肽等相比較，HS-20004不良反應發生率低。此外，SHR-2042是恒瑞醫藥自主研發的口服GLP-1類似物，用于治療2型糖尿病和肥胖患者，目前正處于I期臨床。

IBI362是一款胃泌酸調節素創新化合物（OXM3），是具有同類最優潛力的GLP-1和胰高血糖素受體雙重激動劑分子。作為一種與哺乳動物胃泌酸調節素類似的長效合成肽，IBI362利用脂肪?；鶄孺渷硌娱L作用時間，允許每周給藥一次。目前處于II期臨床。

TTP273是一款口服小分子GLP-1 受體激動劑，目前處于II期臨床。

浙江湃肽生物股份有限公司是一家致力于多肽產業化的國家高新技術企業，擁有全球領先的全固相合成多肽生產與開發工藝，專注于高技術壁壘的多肽原料藥研發及生產；擁有超強研發技術團隊，已成功研制多個多肽原料藥，攻克了在合成端的技術壁壘和價格壁壘。憑借在多肽領域的研發優勢、過硬產品質量，獲得國內、國際市場較高認可。同時，湃肽一直堅持匠心筑夢，品質為先，力爭打造中國多肽領導品牌，持續為客戶提供更優質的產品和更專業的服務。

目前，湃肽生物開發了一種索馬魯肽的固相合成方法，該方法降低了合成難度，提高了粗肽純度，從而降低了純化難度，提高了收率，降低了生產成本，有利于規?；I生產。

隨著GLP-1受體激動劑市場份額的不斷擴大，索馬魯肽有望成為撼動糖尿病用藥市場的領軍產品。未來，公司也將加快該產品國內及國際市場的產業化布局，并形成自己的競爭優勢，在市場中逐漸贏得一席之地。