【行研】已上市GLP-1受體激動劑的研究進展

GLP-1（胰高血糖素樣肽-1，Glucagon-like peptdie-1）是由人胰島高血糖素基因編碼并由腸道L細胞分泌的一種肽類激素，屬于腸促胰島素家族，其分泌受進食活動調節，具有血糖濃度依賴性降糖效應。

GLP-1 作用于胰島 α 細胞抑制胰高血糖素的分泌，而且胰島 α 細胞可以增加 GLP-1的產生和分泌能力。除此之外，GLP-1還能減緩胃排空，降低患者食欲從而減輕體質量，控制血壓，調節血脂和保護心血管功能等，而且低血糖風險較低。

血糖水平升高時GLP-1的作用機制

GLP-1控制血糖的機理是通過作用 GLP-1R 實現的，GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）是一類新型的胰島素促泌劑，能模擬GLP-1 生理作用，延長作用時間。研究表明，該類激動劑降糖效果僅次于胰島素，具有降糖效果強、低血糖風險低、起到減肥效果和具有心血管獲益的優勢。在胰島 β 細胞中，GLP-1 通過與GLP-1R 結合，使細胞膜去極化，并最終導致細胞內 Ca2+水平升高和細胞內胰島素釋放，具體機理如圖^[3]所示。GLP-1 在與 GLP-1R 結合后會激活腺苷酸環化酶(AC)，激活后的 AC 會刺激 ATP向環磷酸腺苷(cAMP)轉化，從而提高 cAMP 濃度，cAMP 進一步激活蛋白激酶 A(PKA)和鳥嘌呤核苷酸交換因子(Epac2)。激活后的 PKA 一方面可以關閉 ATP 依賴的 K+通道，使細胞膜去極化，另一方面，可以激活電壓依賴的 Ca2+通道，使 Ca2+內流并產生動作電位^[1]，此外，PKA 還可以通過激活三磷酸肌醇(IP3)促進 Ca2+釋放。而激活后的 Epac2 可以進一步激活 Ras 蛋白 1(Rap1)和磷脂酶 C(PLC)，從而激活 IP3 和二酰甘油(DAG)途徑，促進 Ca2+釋放^[2]。所有這些途徑都會導致細胞內 Ca2+濃度增加，從而促進線粒體合成 ATP，使胰島素顆?？梢酝ㄟ^胞吐的形式釋放到血液中。

GLP-1促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴性的，血糖濃度高時，可顯著刺激胰島素釋放，抑制胰高血糖素釋放，從而降低血糖，而當血糖降至正常水平后，胰島素釋放不再被刺激，血糖一般不會進一步降低，從而大大降低了發生低血糖的風險。

GLP-1 作用機理示意圖^[3]

2021年全球GLP-1藥物市場達到160億美元，主要被諾和諾德和禮來把控，兩家公司合計占比95%。在細分領域，未來長效GLP-1藥物市場規模將快速擴增，預計全球的GLP-1藥物市場將會在2025年增長到283億美元，在2030年增長到407億美元。

根據諾和諾德公司披露的數據，近年來，全球GLP-1受體激動劑市場的復合增長率高達35.7%，遠高于糖尿病用藥整體市場以及注射用降糖藥細分市場的增長率。從目前的臨床應用趨勢來看，GLP-1受體激動劑是全球最具市場潛力的降糖藥。

全球GLP-1藥物市場規模及預測，2016-2030E

2017年，GLP-1藥物首次進入國家醫保目錄，導致GLP-1藥物的年均治療費用大幅度下降，同時滲透率顯著提升。因此，在2016-2020年間，GLP-1藥物在我國的銷售收入從4億元人民幣快速增長至16元億人民幣，復合年增長率達到46.9%。首個長效GLP-1藥物于2018年在我國上市，另三種長效GLP-1藥物緊隨其后上市。由于隨之大幅改善的患者治療依從性，我國長效GLP-1藥物市場規模將快速擴增，同時推動整體GLP-1藥物市場的發展。預計整體GLP-1藥物市場將以57.0%的復合年增長率增長，于2025年達到156億元人民幣。其中長效GLP-1藥物細分市場在2020-2025年間將以100.6%的速度激增，于2025年達到107億元。

在此之后，整體GLP-1藥物市場將保持26.2%的復合年增長率，并在2030年達到501億元。

隨著2018年長效GLP-1藥物的上市，更好的藥效和患者依從性勢必將在未來幾年助力長效GLP-1藥物市場的迅猛發展。與此同時，該類藥物進入國家醫保目錄的可能性可以將市場份額從2020年的20.0%拉升至2025年的68.2%，并于2030年達到83.6%。

中國GLP-1藥物市場規模及預測，2016-2030E 

目前全球已有9款GLP-1受體激動劑類降糖藥獲批上市，分別是：艾塞那肽、利拉魯肽、長效艾塞那肽、阿必魯肽、度拉糖肽、利西那肽、貝那魯肽、索馬魯肽（司美格魯肽）、聚乙二醇洛塞那肽。此外，2019年FDA批準口服索馬魯肽上市，成為首個GLP-1受體激動劑口服劑型^[3-5]。

艾塞那肽（Exenatide）商品名為百泌達（Byetta），是美國Amylin公司和Lily公司共同研發的。艾塞那肽的結構基礎是從希拉毒蜥唾液中分離得到的Exendin-4，全長39個氨基酸。艾塞那肽與GLP-1的同源性達到53%，與GLP-1受體的結合能力強且不易被DPP-4降解，血漿半衰期比GLP-1長，達到100~120 min，每日2次經皮下注射給藥。2005年經美國食品藥品監督管理局（FDA）批準為T2DM患者的2線藥物，2009年在中國上市，臨床主要用于磺酰脲類、二甲雙胍及兩者合用難以控制血糖的T2DM患者。

艾塞那肽最常見的不良反應是惡心和嘔吐。40%~60% 的臨床患者中檢驗出了抗艾塞那肽抗體。在聯用艾塞那肽和胰島素時會發生低血糖事件。

利拉魯肽（Liraglutide）商品名為諾和力（Victoza），是諾和諾德公司研發的。利拉魯肽的氨基酸序列與GLP-1同源性高達97%，并且26位賴氨酸連接了1個16碳脂肪酸，不僅增強利拉魯肽抵抗DPP-4的降解作用，還能發揮緩釋作用，使半衰期延長到10~14 h，每日1次經皮下注射給藥。利拉魯肽2010年經FDA批準在美國上市，2011年正式在中國上市。2022年3月5日，諾和諾德全球首個基礎胰島素GLP-1RA注射液諾和益?（德谷胰島素利拉魯肽注射液）正式在中國上市。

由于利拉魯肽與天然 GLP-1 具有 97% 的同源性，因此在 3 期臨床研究中檢驗出抗體的發生率相對較低，10% 以下的個體中檢測到抗體水平升高。不良反應包括惡心和嘔吐，T2DM 患者體重過度下降及與傳統降糖藥物聯用時的低血糖事件。

艾塞那肽長效制劑（Exenatide LAR）商品名Bydureon，是Amylin公司和Lily公司共同研發。為了提高糖尿病患者的用藥依從性，利用聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）將艾塞那肽藥物包裹，具有緩釋作用，半衰期長達5~6 d，每周1次經皮下注射給藥，可以減少患者用藥量和用藥次數。艾塞那肽長效制劑2012年在美國上市，2018年經中國食品藥品監督管理局（CFDA）批準正式上市。

艾塞那肽長效制劑最常見的不良反應除惡心嘔吐之外，還有注射部位較強的免疫原性反應，這主要是聚乳酸-羥基乙酸共聚物的排異導致的結果。

阿必魯肽（albiglutide）商品名Tanzeum，由葛蘭素史克（GSK）公司研發。阿必魯肽是2014年FDA批準上市的第2個長效GLP-1具有97%同源性，修飾后的多肽可以與人白蛋白結合從而增強對DPP-4的抵抗，使半衰期延長，達到5~6 d，每周1次經皮下注射給藥。在利拉魯肽(1.8 mg)和阿必魯肽(50 mg)的臨床試驗中，利拉魯肽對降低 HbA1c 更具優勢，但更容易減輕患者的體重。

阿必魯肽具有較少的低血糖事件和適度的體重減少，但是基于融合蛋白技術的阿必魯肽因其具有一定功能的蛋白質結構域，從而出現了較多的抗體。

2014年FDA批準禮來公司研制的長效GLP-1RAs度拉糖肽（dulaglutide）上市，商品名為Trulicity。2019年2月在中國批準上市。度拉糖肽與人免疫球蛋白IgG 4 重鏈分子共價連接，降低免疫原性，增強水溶性，避免被DPP-4 降解，半衰期為5 d，每周1次經皮下注射給藥。

度拉糖肽最常見的副作用是惡心、嘔吐和腹瀉。它和阿必魯肽一樣，發生低血糖事件的概率較低，未出現體重的大幅下降，同樣，因為具有一定功能的蛋白質結構域，導致體內出現了較多的抗體。

利西那肽（lixisenatide）是由法國賽諾菲-安萬特公司研發，2016年以商品名Adlyxin經FDA批準，2018年1月在中國上市。在GLP-1類似物中，利西那肽具有獨特的藥動學，它半衰期相對短，延遲胃排空的能力卻很強，而且對GLP-1受體的親和力是天然GLP-1的4倍，是一種每日1次的皮下注射劑。

與艾塞那肽相比，利西那肽總體耐受性良好，低血糖發生率低，注射部位免疫反應低，惡心、嘔吐等副作用小。

貝那魯肽(HYBR-014)是上海仁會生物制藥公司自助研發的全球首個人源氨基酸序列的GLP-1藥物。于2016年12月在中國上市，商品名為誼生泰。該藥物半衰期短，需要每天3次經皮下注射給藥。因此，患者每天需要接受多次注射給藥，這對于本就需要經常扎針的糖尿病患者來說頗為痛苦，嚴重影響患者依從性。

一項為期3個月的開放性試驗研究了貝那魯肽對T2DM患者的減肥和控制血糖作用。結果顯示314名受試者的平均體質量減輕了10.05kg（P<0.0001），平均HbA1c水平降低了2.87%（P<0.0001），研究表明貝那魯肽可以有效的治療T2DM，特別是伴有超重或者肥胖的患者。

2017年，諾和諾德公司研發的索馬魯肽（semaglutide，商品名Ozempic）上市，成為美國FDA批準的第7個GLP-1RAs。索馬魯肽與天然GLP-1有94%同源性，其氨基酸骨架連接脂肪酸側鏈，延長半衰期達到165 h，每周1次經皮下注射給藥。2019年9月20日，FDA批準每日1次的口服型索馬魯肽上市，該制劑采用2-羥基本甲酰胺作為促吸收劑，提高了生物利用度，同時擺脫注射帶來的不便和心里折磨。根據歐洲糖尿病學會年度會議公布的臨床數據來看，索馬魯肽劑量依賴性降低糖化血紅蛋白（HbA1c）和減輕體重，比利拉魯肽更有效。

2021年12月3日，諾和諾德德諾和泰?（司美格魯肽注射液）（俗稱索瑪魯肽）被納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2021年）》，是繼利拉魯肽之后，諾和諾德在中國上市的第二款GLP-1新藥產品。

聚乙二醇洛賽那肽（PEX-168）是江蘇豪森藥業股份有限公司自主研制的原創藥物，商品名為孚來美。2019年5月7日，PEX-168經中國CFDA批準上市。PEX-168是在艾塞那肽的化學結構式基礎上改造氨基酸，并且經過聚乙二醇的修飾形成的新型降糖藥物，患者僅需要每周注射1次，用于成人Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制。但由于體內廣泛存在抗PEG抗體以及PEG補體激活現象，因此聚乙二醇洛賽那肽限制了適用人群。

索馬魯肽是由諾和諾德研發并于2017年12月6日獲得美國FDA批準上市的新一代長效GLP-1受體激動劑，在降糖、減重、心血管受益、安全性等方面均展現出良好的臨床優勢，更是在與度拉糖肽的頭對頭臨床試驗中展現出更優的降糖、降體重效果，被譽為全球最好的GLP-1激動劑。

降血糖方面：由于糖化血紅蛋白（HbA1c）在臨床上已作為評估長期血糖控制狀況的金標準。根據EASDA 2018年共識披露，基于現有的臨床試驗數據，已上市GLP-1受體激動劑的降血糖效果排序分別為：

索馬魯肽＞度拉糖肽≈利拉魯肽＞阿必魯肽＞利司那肽＞艾塞那肽。

長效劑型由于半衰期更長、血藥濃度穩定，因此血糖控制方面更具優勢。

口服索馬魯肽降血糖效果

降體重方面：根據EASDA 2018年共識披露，基于現有臨床數據，已上市GLP-1受體激動劑減重效果排序為：

索馬魯肽＞利拉魯肽＞度拉糖肽＞艾塞那肽＞利司那肽＞阿必魯肽。

總體而言，長效GLP-1受體激動劑在減重方面較短效劑型效果更為明顯。

口服索馬魯肽減重效果

從目前的研發趨勢來看，長效、口服劑型以及多靶點受體激動劑是GLP-1受體激動劑未來發展的重點方向。

2021年，禮來長效GLP-1受體激動劑產品度拉糖肽的銷售額為64.72億美元，同比大幅增長49%；2016年至2020年，長效GLP-1受體激動劑的年復合增長率高達50.1%，遠高于短效GLP-1受體激動劑的5.6%。值得一提的是，長效產品對于這類藥物市場的拉動效應將會愈來愈顯著，未來也將成為主流藥物。對此，EvaluatePharma的預測結果為，在長效劑型度拉糖肽以及索馬魯肽的帶動下，2022年全球GLP-1受體激動劑的市場規模將超過190億美元。

目前，已上市的GLP-1受體激動劑產品均為注射劑型，與口服降糖藥物相比，注射劑的患者依從性相對較差，GLP-1受體激動劑口服產品的難處在于GLP-1易被胃腸道中的酶降解，目前在研產品的解決方案是采用不同的載體技術開發口服有效的GLP-1受體激動劑。

諾和諾德將索馬魯肽和SNAC結合實現了口服給藥，就全球口服產品的進度而言，該藥物是全球第一款口服并獲批上市的GLP-1受體激動劑產品，具有里程碑意義。

在多靶點受體激動劑藥物研發領域，目前全球已有多個在研的多受體激動劑進入了臨床階段，這類藥物通過嵌合肽或耦合肽的方式合成了GLP-1/GIP、GLP-1/Glucagon、GLP-1/GIP/ Glucagon等多受體激動劑，從已有的數據結果來看，這些在研新藥在降糖、減重方面的臨床效果較單純的GLP-1激動劑類藥物更加優秀。

禮來Tirzepatide就是典型的多受體激動劑，該在研新藥為GIP與GLP-1受體雙靶點激動劑，目前正在接受美國FDA的審查，禮來有望憑借Tirzepatide在全球多受體激動劑降糖藥物市場領域博得頭籌。

從第一款GLP-1RA藥物獲得FDA批準到今天口服索馬魯肽獲批，GLP-1RA已經經過了數次迭代，隨著藥物研發的不斷進步，為2型糖尿病患者帶來了更有效、更便捷的治療手段。2型糖尿病仍然是威脅全球人口健康的重大挑戰，我們期待醫藥生態圈成員的共同努力，能夠為廣大患者帶來更多更好的療法。

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